为破解感知、运动、学习记忆和决策等重要脑功能的运作密码，科学家一直致力于脑图谱研究，努力绘制高精度的“大脑地图”——精确定位神经细胞、解析神经网络联接规律，为理解脑功能机制、攻克脑疾病及研发类脑智能提供重要支撑。
近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、华中科技大学、华大生命科学研究院、中国科学技术大学、浙江大学、郑州大学、中国科学院遗传与发育生物学研究所、 上海脑科学与类脑研究中心等国内科研机构，联合多国科学家，借助脑成像、空间转录组和人工智能等前沿技术，取得了系列成果，深入解析了大脑细胞类型多样性、联接规律、发育进化规律及脑疾病分子机制，实现了在单细胞分辨率下从啮齿类到灵长类的介观图谱绘制的跨越。
▲中国脑图谱解密大脑的“世界地图”
01
突破性成果：推动脑图谱研究
从结构到功能的迈进
研究团队在脑图谱研究方面取得系列成果，覆盖爬行类、鸟类、啮齿类、非人灵长类和人类等关键物种，整合了转录组、联接组等多模态数据，进一步扩充了国际脑图谱在跨物种比较和时空动态解析方面的内涵。
1. 脑图谱赋能神经环路功能解析。科研人员在神经联接图谱绘制技术，感知、意识与记忆等关键脑功能的神经环路解析上取得系列成果。
在技术开发方面，基于此前自主研发的超高速同步飞扫三维显微成像技术（VISoR）技术，开发了blockface-VISoR成像系统，结合优化的全身透明化流程（ARCHmap），实现了40小时内成年小鼠全身均一微米分辨率三维成像，解析了全身不同类型周围神经的精细结构和单纤维投射路径，建立了周围神经联接图谱研究的新范式；
率先建立灵长类大脑神经细胞类型特异性标记、神经活性调控及观测的工具集，突破了传统转基因模型的局限性，为深入理解灵长类脑结构、脑认知及未来精准靶向脑疾病治疗提供了关键技术，标志着灵长类脑科学进入了精准细胞类型研究新阶段。
在感知方面，利用病毒示踪、亚微米分辨连续精准三维成像技术和单细胞重构技术，全面揭示了小鼠脊髓投射神经元与脑内中继神经元的投射模式及联接规律，发现其通过“并行-发散-汇聚”模式构建“信息高速公路”，为理解疼痛、瘙痒、触觉等的感知机制提供全新结构框架。
在意识基础方面，发现猕猴屏状核内部在前后轴方向存在广泛联系，与小脑外所有皮层和皮层下脑区相连，是大脑的连接中枢，为理解灵长类意识产生的多模态信息整合机制提供了结构基础。
在认知决策的神经结构基础方面，利用自主研发的大体积猕猴全脑亚微米分辨连续精准三维成像技术（LV-fMOST）和大规模单神经元重构系统（Gapr），重构了猕猴前额叶皮层中所有主要皮层的2231个投射神经元，揭示猕猴前额叶皮层存在“精简高效”神经联接模式，实现精准、模块化的信息处理策略，为深入解析灵长类高级认知功能的神经机制提供了基本框架。
2. 脑图谱赋能脑进化与发育特性解析。科研人员利用亚细胞级空间转录组技术（Stereo-seq），在细胞类型及神经联接的演化上，通过比较进化关键节点物种（龟、鸟、小鼠、猕猴等）端脑与小脑细胞图谱，揭示GABA能神经元在脊椎动物的演化中高度保守，同时发现鸟类小脑特异性地存在与运动功能相关的浦肯野细胞亚型，在时空维度上解析了羊膜动物脑细胞类型的演化轨迹；发现猕猴屏状核存在4个亚区，不同亚区内存在特定的灵长类特异细胞类型，并与大脑不同的功能脑区相联接，揭示了屏状核在进化过程中的重要扩展和特化。
在演化与发育的关系层面上，绘制小鼠脑发育时空基因表达图谱，为大脑发育研究提供了全面的时空转录组资源，并为神经发育的调控机制研究提供了新思路；揭示了哺乳动物下丘脑在模式生成机制和神经元谱系等方面的进化保守性，发现了人类下丘脑神经元在四个方面的进化特征，为理解下丘脑发育、功能、疾病以及演化，奠定了重要的理论基础；发现灵长类轴突终末覆盖精准度显著高于小鼠，具备更高效的空间特异性信息处理能力，颠覆了“脑容量扩大伴随神经元联接扩张”的传统认知。
3. 脑图谱赋能脑疾病机制解析。利用亚细胞级空间转录组技术（Stereo-seq），科研人员首次绘制了正常人及阿尔茨海默病（AD）患者海马的单细胞分辨率空间转录图谱，发现了病理性小型胶质细胞和星形胶质细胞在海马伞区域的高度富集及细胞通讯增强，解析了Aβ微环境分子变化，为AD病理研究提供了更精细、系统的分子机制解析，为AD的早期诊断提供了新可能性；首次绘制小鼠脑出血后超急性期至恢复期的时空动态分子图谱，揭示脑出血损伤与修复进程，阐明了以胶质细胞为代表的多种细胞类型在组织损伤与修复过程中的关键作用，为新药开发和精准治疗提供了重要参考。
本次发布的系列成果，以“自主技术迭代”为牵引，推进建立了从“环路解析-进化解密-疾病解码”的研究体系，有望推动实现从“结构到功能”的质的跨越，为深入解密大脑提供了全新视角与关键手段。
02
未来展望：
绘制灵长类介观脑图谱
“全脑介观神经联接图谱”大科学计划（以下简称“脑图谱大科学计划”），是科技部重点培育的国际大科学计划之一。随着新型成像技术、人工智能等技术的快速发展，当前脑图谱大科学计划的研究目标已从小型动物迈进到绘制非人灵长类介观脑图谱的关键阶段，稳步向着绘制人脑介观图谱的最高目标迈进。
下一步，脑图谱大科学计划将依托脑图谱研究国际联盟，持续扩大国际合作，积极拓展与“一带一路”、“金砖国家”等的交流合作；建立脑图谱技术共享平台，推动同步辐射X射线神经示踪技术、单细胞时空多组学技术、AI算法和系统等新技术研发；整合大脑细胞图谱、联接图谱和不同尺度或分辨率的多模态数据，建立AI辅助的数据采集、分析、解释和验证手段，构建面向全球开放共享的“脑图谱数据库”，为理解人类大脑奥秘提供关键基础，推动实现“认识脑、模拟脑、保护脑”的宏伟目标。
来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心
责任编辑：曹旸